L'Istituto Lombardo è stato istituito da Napoleone Bonaparte su modello dell'Institut de France nel 1797 con il compito di raccogliere le scoperte, e perfezionare le arti e le scienze. (art. 297 Costituzione della Repubblica Cisalpina). La sede venne fissata a Bologna e il regolamento prevedeva 30 membri pensionati e 30 onorari, con membri associati italiani ed esteri, suddivisi in 3 sezioni;
- scienze fisiche e matematiche,
- scienze morali e politiche,
- letteratura e belle arti.
Il 6 novembre 1802 Bonaparte nominò i primi 31 membri fra i quali erano: Alessandro Volta, Antonio Scarpa, Barnaba Oriani, Andrea Appiani, Vincenzo Monti, Giovanni Paradisi, Carlo Bianconi, padre Soave, Domenico Monga, e altri; successivamente, il 18 aprile 1803, i primi designati dal Governo cooptavano a loro volta altri 31 membri: fra questi lo stesso Napoleone, Francesco Melzi d'Eril, Carlo Amoretti, Luigi Bossi, Antonio Testa, Francesco Venini, Giov. Battista Paletta, Michele Araldi, Giov. Battista Venturi.
Il 24 maggio 1803 l'Istituto fu convocato la prima volta e il 15 gennaio 1804 si dava il Regolamento organico; il primo Presidente nominato a presiedere le sedute fu Alessandro Volta.
Su richiesta della maggior parte dei membri, Napoleone con decreto del 25 dicembre 1810 dava all'Istituto il nuovo nome di Istituto Reale di Scienze, Lettere ed Arti, e fissava la sede a Milano nel palazzo di Brera con 4 sezioni: Venezia, Bologna, Padova e Verona.
Alla caduta di Napoleone, l'Istituto passò dapprima al governo austriaco e poi (nel 1859) al governo italiano.
Nel 1859 ebbe come Presidente Alessandro Manzoni che fu poi nominato Presidente onorario. L'Istituto funzionò, senza interruzioni, dalle origini; nel 1935 ebbe un nuovo statuto e una amministrazione autonoma con il controllo del Ministero della Pubblica Istruzione (oggi, del Ministero per i Beni Culturali).
